SINH LÝ BẠCH CẦU

SINH LÝ BẠCH CẦU



1.ĐẶC ĐIỂM CHUNG



        Bạch cầu là một loại tế bào máu có khả năng tự vận động, có chức năng bảo vệ cơ thể.



          -Số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi người trưởng thành bình thường trung bình là 7 giga/lít (G/I) máu toàn phần (dao động từ 5-9 GA).



          -Phân loại bạch cầu: dựa vào đặc điểm và tính chất của bạch cầu, người ta chia bạch cầu thành 2 nhóm là nhóm bạch cầu hạt hay còn gọi là BC đa nhân và nhóm bạch cầu không hạt hay BC đơn nhân. Dựa vào tính chất bắt màu của các hạt trong bào tương, mỗi nhóm lại được chia thành các loại với tỷ lệ % của từng loại bạch cầu trong máu ngoại vi như sau:



       -Nhóm bạch cầu hạt (bạch cầu đa nhân):



             + Bạch cầu hạt trung tính: 62%



             + Bạch cầu hạt ưa axit: 9-11%



             + Bạch cầu hạt ưa base: <0,5%



       -Nhóm bạch cầu không hạt (đơn nhân):



             + Bạch cầu lymfocyte: 25-30%



             + Bạch cầu monocyte: 2-3%



         -Quá trình sản sinh bạch cầu. Bạch cầu hạt và monocyte được sinh ra trong tủy xương, bạch cầu lymfocyte được sinh ra từ tổ chức bạch huyết như: lách, hạch, mô bạch huyết trong tuỷ xương...



          Sau khi bạch cầu được sinh ra, chúng được dự trữ trong tuỷ xương, khi cơ thể có nhu cầu chúng sẽ được huy động vào máu ngoại vi tham gia thực hiện chức năng.



          -Đời sống của bạch cầu



             + Với bạch cầu hạt: sau khi sinh ra được đưa vào máu ngoại vi, chúng tồn tại trong máu 4 - 8 giờ sau đó chúng xuyên mạch vào mô và sống ở mô khoảng 4 - 5 ngàv thì chết, nếu tham gia thực bào bảo vệ cơ thể thì có thể chết sớm hơn.



             + Với bạch cầu monocyte: sau khi vào máu tồn tại 10 - 20 giờ, xuyên mạch vào mô chúng biến đổi hình thể, kích thước thành các đại thực bào trong mô và được gọi chung là mono đại thực bào. Tại các tổ chức khác nhau chúng còn mang các tên khác nhau khi tồn tại trong các tổ chức khác nhau như tế bào liên võng nội mô của tổ chức bạch huyết, tế bào kuffer trong tổ chức gan, đại thực bào của phổi trong các phế nang... tại các tổ chức chúng có đời sống dài hàng tháng hoặc hàng năm, chúng có thể bị chết sau khi tham gia thực hiện chức năng.



             + Với bạch cầu lymfocyte từ tổ chức bạch huyết vào máu, tồn tại vài giờ trong máu rồi xuyên mạch vào mô sau đó lại vào máu lần 2 gọi là hiện tượng tái tuần hoàn sau đó lại vào mô lần 2. Những bạch cầu này có đời sống dài hơn, có thể hàng năm hoặc nhiều hơn tuỳ theo chức năng của chúng và phụ thuộc vào nhu cầu của cơ thể.



2. CHỨC NĂNG CỦA BẠCH CẦU



2.1.Bạch cầu hạt trung tính và mono đại thực bào



          Hai loại bạch cầu này thuộc 2 nhóm khác nhau nhưng có hình thức bảo vệ cơ thể như nhau: thực bào



2.1.1. Đặc điểm chung của 2 loại bạch cầu



           Khi tổ chức bị viêm do tác nhân gây bệnh như: vi khuẩn, vi rut, chất độc... bạch cầu sẽ được huy động đến thực hiện chức năng.



             -Xuyên mạch: bạch cầu có khả năng chui qua các khe rất nhỏ hơn kích thước của nótrên thành mạch vào tổ chức.



             -Chuyển động bằng chân giả: trong tổ chức bạch cầu di chuyển theo kiểu amip nhờ phát ra các tua bào tương với tốc độ di chuyển trong mô là 40 micromet/phút.



             -Hoá ứng động: do có những chất sinh ra trong tổ chức viêm có tác dụng hấp dẫn bạch cầu về phía tổ chức viêm như: độc tố vi khuẩn, sản phẩm chuyển hoá dở dang, phức hợp kháng nguyên-kháng thể, bổ thể... hiện tượng này gọi là hoá ứng động.



             -Thực bào: là đặc điểm chức năng quan trong nhất của các loại bạch cầu này.



2.1.2.Quá trình thực bào



             -Khái niệm về vật bị thực bào



              Vật bị thực bào là những vật tồn tại trong cơ thể có các đặc điểm sau: bề mặt xù xì ( bề mặt vi khuẩn, vi rut thường có lông, các tác nhân gây bệnh có gắn với kháng thể hoặc bổ thể sẽ trở nên xù xì thì dễ bị thực bào), khi lớp vỏ protein của tế bào bị biến tính chúng trở lên tích điện và hấp dẫn bạch cầu (bình thưòng tế bào sống thì protein màng có chất đẩy bạch cầu, không kết dính với bạch cầu).



            -Trình tự thực bào diễn ra như sau



             + Bạch cầu di chuyển đến nơi có vật bị thực bào và áp sát vào vật bị thực bào.



             + Bạch cầu gắn vào vật bị thực bào, phát ra các tua bào tương gọi là chân giả ôm ấy vật bị thực bào, hoà màng của tua bào tương ở phía bên kia tạo ra túi thực bào nằm gọn trong bào tương bạch cầu.



             + Các bào quan trong bào tương bạch cầu di chuyển áp sát vào túi thực bào, hoà màng tại nơi tiếp xúc, trút enzym và cạc chất oxy hoá vào túi thực bào: enzym tiêu protein, chất oxy hoá mạnh như superoxit (O-2), hydrogen peroxit (H202), ion hydroxit OH-)...



2.1.3.Khả năng thực bào của bạch cầu



             + Với bạch cầu hạt trung tính chúng có thể thực bào được 5 vi khuẩn trở lên, tối đa là 20 vi khuẩn và những vật bị thực bào nhỏ như vi khuẩn. Sau khi hoàn thành chức .năng thực bào, bạch cầu đó sẽ bị phân huỷ và chết.



            + Với bạch cầu mono đại thực bào có khả năng thực bào rất cao, chúng có thể thực  bào hàng trăm vi khuẩn, thậm chí chúng có thể thực bào được cả các vật thể lớn như mảnh tế bào vỡ, tế bào chết, hồng cầu già, ký sinh trùng sốt rét.... nhưng sau khi thực bào, nhiều bạch cầu này không bị chết vì sau khi thực bào chúng phân giải các vật bị thực bào thành nhiều mảnh nhỏ và giải phóng các sản phẩm này ra ngoài, những sản phẩm này vẫn giữ nguyên tính kháng nguyên của chúng. Chính vì vậy đã làm tăng lượng kháng nguyên của các yếu tố gây bệnh lên nhiều lần, do đo nó giúp cho hoạt động miễn dịch xẩy ra tốt hơn làm tăng cường chức năng của bạch cầu lymfocyte. Như vậy ngoài chức năng thực bào của mono đại thực bào, chúng còn đóng vai trò quan trọng trong việc tham gia kích thích các phản ứng miễn dịch của hệ thống lymfocyt.



           Có một số loại vi khuẩn có cấu trúc màng tế bào đặc biệt có khả năng chống lại các enzym tiêu hoá của bạch cầu nên chúng không bị phân huỷ, do đó sau khi bị bạch cầu thực bào, chúng không bị chết mà chỉ bị suy yếu, giảm khả năng gây bệnh. Chính vì vậy nên chúng vẫn tồn tại trong tổ chức viêm, chờ cơ hội và có thể gây bệnh khi có điều kiện thuận lợi. Những vi khuẩn này thường gây ra những bệnh mạn tính.



2.1.4. Viêm, phản ứng của bạch cầu trong viêm



          -Viêm. Khi tổ chức bị tổn thương bất kể vì lý do gì như vi khuẩn, virus, hoá chất... tổ chức tại vị trí tổn thương đó giải phóng ra các chất làm thay đổi tính chất của tổ chức đó, hiện tượng này được gọi là viêm. Viêm có một số đặc điểm chính sau:



             + Giãn mạch tại chỗ làm tăng lượng máu lưu thông tại tổ chức viêm biểu hiện bằng triệu chứng "nóng và đỏ".



             + Tăng tính thấm mao mạch tại tổ chức viêm gây thoát dịch ra ngoài khoảng kẽ gian bào biểu hiện bằng triệu chứng "sưng”.



             + Dịch khoảng kẽ đông đặc do có fibrinogen và các yếu tố đông máu thoát quản.



             + Bạch cầu hạt trung tính và mono đại thực bào xuyên mạch, tập trung nhiều tại tổ chức viêm.



             + Tế bào tại tổ chức viêm phản ứng, phồng to và giải phóng ra một số chất hoá học trung gian như histamin, bradikinin, serotonin, prostaglandin... Ngoài ra còn có các sản phẩm của các phức hợp bổ thể, sản phẩm của hệ thống đông máu... được tạo ra tại tổ chức viêm. Những chất này lại tác động ngược trở lại tổ chức viêm làm cho phản ứng viên tăng lên. Mức độ phản ứng viêm mạnh hay yếu là hoàn toàn phụ thuộc vào mức độ tổn thương tổ chức và lượng các sản phẩm giải phóng ra tại tổ chức viêm.



          Các hiện tượng giãn mạch, thoát dịch, sản phẩm chuyển hoá sinh ra tại tổ chức viêm phối hợp gây chèn ép và kích thích các đầu mút thần kinh tại chỗ gây phản ứng "đau". Như vậy biểu hiện của phản ứng viêm bao giờ cũng có 4 triệu chứng kinh điển là "Sừng; Nóng; Đỏ; Đau".



           -Phản ứng của bạch cầu hạt trung tính và mono đại thực bào



            + Ngay sau khi xẩy ra quá trình viêm, các mono đại thực bào của mô xuất hiện và bao vây lấy tác nhân gây bệnh, phản ứng này có tác dụng chống lại tác nhân gây bệnh và bảo vệ cơ thể tức thì. Hiện tượng này được gọi là "hàng rào bảo vệ thứ nhất'' của phản ứng viêm.



            + Sau khi quá trình viêm xẩy ra vài giờ, hàng rào bảo vê đầu tiên được củng cố bởi lệ thống bạch cầu. Tất cả các loại bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu hạt trung tính và :.mono đại thực bào từ trong máu xuyên mạch xâm nhập vào tổ chức viêm để thực hiện chức năng bảo vệ cơ thể chống lại tác nhân gây bệnh. Các bạch cầu này tạo ra "hàng rào bảo vệ thứ hai".



            + Cùng với quá trình xẩy ra phản ứng viêm tại tổ chức tổn thương, các sản phẩm được giải phóng từ phản ứng viêm xâm nhập vào mạch máu, chúng theo tuần đến tuỷ xương, kích thích tuỷ xương tăng cường giải phóng bạch cầu từ các kho dự trữ trong tuỷ xương ra máu ngoại vi. Đặc biệt, một lượng lớn bạch cầu hạt trung tính được giải phóng vào máu tuần hoàn làm cho số lượng bạch cầu hạt trung tính trong máu ngoại vi tăng cao sau khi tổ chức bị tổn thương vài ngày.



            + Đồng thời với sự gia tăng bạch cầu hạt trung tính trong máu ngoại vi, các bạch cầu monocyte từ máu xâm nhập vào tổ chức viêm cũng nhiều lên. Sau khi viêm vài giờ đến vài ngày, các bạch cầu monocyte này được biệt hoá thành mono đại thực bào của tổ chức, chúng tập trung xung quanh tổ chức viêm khá nhiều, hiện tượng này tạo ra "hàng rào bảo vệ thứ ba". Tại hàng rào bảo vệ này, các bạch cầu mono đại thực bào vừa thực hiện chức năng thực bào vừa thực hiện chức năng kích thích bạch cầu lymfocyte khởi động quá trình miễn dịch.



            + Các sản phẩm được sinh ra tại tổ chức viêm theo máu tuần hoàn đến kích thích tế bào gốc dòng bạch cầu hạt trong tuỷ xương làm cho bạch cầu hạt trung tính và monocyte tăng sinh rất nhiều. Số lượng bạch cầu hạt trung tính và monocyte tăng, đặc biệt là bạch cầu hat trụng tính tăng rất cao trong máu ngoại vi sau viêm vài ngày và có thể kéo dài hàng tháng. Lượng bạch cầu trong máu ngoại vi tăng cao tạo ra "hàng rào bảo vệ thứ tư" hay còn gọi là hàng rào bảo vệ từ xa.



            + Quá trình điều hoà ngược đáp ứng của bạch cầu trong phản ứng viêm. Có nhiều yếu tố tham gia điều hoà trong hoạt động chống viêm để bảo vệ cơ thể, trong đó có 5 yếu tố cơ bản sau:


  ·          Yếu tố gây hoại tử khối u (TNF)


  ·          Yếu tố interleukin-1 (IL-1)


  ·          Yếu tố kích thích tạo cụm dòng bạch cầu hạt trung tính (G-CSF)


  ·          Yếu tố kích thích tạo cụm dòng bạch cầu monocyte (M-CSF)



           Các yếu tố này do bạch cầu tại vùng viêm sản xuất ra, chúng kết hợp với nhau và các yếu tố khác tạo ra cơ chế feedback để điều hoà ngược. Cơ chế này bắt đầu từ quá trình viêm tại chỗ nơi tổ chức bị tổn thương, sau đó có quá trình tăng sinh các loại bạch cầu rồi cuối cùng là quá trình loại bỏ tác nhân gây viêm và tạo mủ tại trung tâm ổ viêm. Mủ là một hỗn hợp gồm xác vi khuẩn, virus chết, bạch cầu thoái hoá, tế bào tổ chức tổn thương bị hoại tử... Nếu không được can thiệp loại bỏ mủ thì các chất của mủ sẽ dần dần được hấp thu vào các mô xung quanh và vào máu rồi tiêu đi, tuy nhiên quá trình tự tiêu này xẩy ra rất chậm chạp.



2.2.Bạch cầu hạt ưa axid



          -Chức năng thực bào rất yếu và không có vai trò trong các phản ứng viêm.



          -Chức năng chống ký sinh trùng. Khi ký sinh trùng xâm nhập vào cơ thể chúng giải phóng ra chất hấp dẫn bạch cầu ưa axit làm cho bạch cầu này tập trung nhiều xung quanh nơi có ký sinh trùng. Tại đây chúng tiết ra chất độc tiêu diệt ký sinh trùng, đặc biệt là ấu trùng của ký sinh trùng. Các chất độc đó là các enzym thuỷ phân, các dạng hoạt động của oxy superoxit (O-2), hydrogen peroxit (H202), ion hydroxit (ОН )... và loại polypeptit đặc biệt có khả năng phân huỷ ấu trùng đó là chất Mayor Basic Protein (МBР).



          Tham gia phản ứng dị ứng: bạch cầu hạt ưa axit giải phóng ra các chất để khử chất gây dị ứng do dưỡng bào hoặc bạch cầu hạt ưa base tiết ra. Bạch cầu hạt ưa axit thường tập trung nhiều tại các nơi đễ xảy ra dị ứng như quanh phế quản, tổ chức da, đường tiêu hoá...



2.3. Bạch cầu hạt ưa base



           Chức năng chống đông máu do chúng tiết ra heparin, ngoài ra chúng còn giải phóng ra một số chất hoá học trung gian tại một số tổ chức viêm như: histamin, bradikinin, serotonin.



           Tham gia phản ứng dị ứng. Bạch cầu hạt ưa base có vai trò rất quan trọng trong phản ứng dị ứng do các kháng thể IgE khi gây phản ứng thường gắn với dưỡng bào và bạch cầu ưa base khi có phản ứng KN - KT xảy ra, bạch cầu này giải phóng ra các chất histamin, bradikinin, serotonin...



2.4.Bạch cầu lymfocyte



          Bạch cầu lymfocyte có chức năng bảo vệ cơ thể bằng hình thức miễn dịch. Có 2 loại bạch cầu lymfocyte cùng phương thức bảo vệ cơ thể bằng hình thức miễn dịch nhưng theo 2 cách khác nhau đó là nhờ 2 loại lymphocyte khác nhau: lymfocyte B và lymphocyte T.



2.4.1.Chức năng của bạch cầu lymfocyte B (Bảo vệ cơ thể theo phương thức miễn dịch dịch thể)



           Bình thường lymfocyte B ngủ yên trong tổ chức bạch huyết, chưa sinh kháng thể. Khi có kháng nguyên lạ xâm nhập (lần đầu) như vi khuẩn, virus.. chúng sẽ bị đại thực bào ăn và giải phóng ra các sản phẩm tiêu hoá còn giữ nguyên tính kháng nguyên, những sản phẩm này hấp dẫn và kích thích lymfocyte B làm cho bạch cầu hoạt hoá và chuyển dạng thành bạch cầu non lymfoblast sau đó lại chuyển dạng tiếp thành tương bào plasmablast, những bạch cầu này trẻ hơn và có nhiều thành phần trong bào tương chúng phân chia rất nhanh tạo ra một lượng lớn loại tế bào này, chúng phát triển và trưởng thành có khả năng sinh kháng thể.



           Phần lớn những tế bào trưởng thành này sản xuất kháng thể (Globulin miễn dịch). Mỗi tế bào sản xuất khoảng 2000 phân tử kháng thể, kháng thể được đưa vào máu ngoại vi tham gia phản ứng miễn dịch. Kháng thể có khả năng tiêu diệt kháng nguyên theo các phương thức sau tuỳ thuộc vào loại kháng nguyên:



              + Phương thức trực tiếp: kháng thể gắn trực tiếp trên kháng nguyên và gây ra hiện tượng: ngưng kết kháng nguyên, kết tủa kháng nguyên, tan kháng nguyên hoặc trung hoà kháng nguyên... Kết quả là kháng nguyên bị bất hoạt hoặc bị tiêu diệt hoặc mất khả năng gây bệnh.



              + Phương thức gián tiếp là thông qua hoạt hoá hệ thống bổ thể. Hệ thống này gồm khoảng 200 loại protein khác nhau dưới dạng tiền enzym khi chúng được kích hoạt nhờ phản ứng KN - KT khởi động làm cho hệ thống bổ thể này được hoạt hoá và khuyếch đại tác dụng tiêu diệt kháng nguyên lên nhiều lần.



           Một số rất ít tế bào trưởng thành không sinh kháng thể và chuyển dạng thành tế bào nhớ, khu trú trong tổ chức bạch huyết. Nếu kháng nguyên cùng loại xâm nhập lần sau, tế bào này nhớ đúng loại kháng nguyên đã xâm nhập, chúng kích thích các hệ thống lymphocyte B sinh kháng thể nhanh và nhiều hơn làm cho khả năng bảo vệ cơ thể tăng lên nhiều lần. Đây là cơ sở của tiêm chủng phòng bệnh.



2.4.1.Chức năng của bạch cầu lymfocyte T (Bảo vệ cơ thể theo phương thức miễn dịch tế bào)



           Giống như bạch cầu lymfocyte B, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên lạ lần đầu, bạch cầu lymfocyte T cũng được hoạt hoá, chuyển dạng và trưởng thành.Hầu hết các tế bào này thành tế bào sinh kháng thể, kháng thể gắn trên bề mặt tế bào tạo ra recepter đặc hiệu với kháng nguyên, chúng vào máu ngoại vi đến nơi có kháng nguyên lạ để thực hiện chức năng miễn dịch.



           -Một số rất ít tế bào lymfocyte T trưởng thành không sinh kháng thể và chuyển dạng thành tế bào nhớ đến khư trú tại tổ chức bạch huyết. Nếu kháng nguyên cùng loại xâm nhập lẫn sau, những tế bào này nhớ đúng loại kháng nguyên đã xâm nhập, chúng kích thích hệ thống lymfocyte T sinh kháng thể nhanh và nhiều hơn làm cho khả năng bảo vệ cơ thể tăng lên nhiều lần.



           -Hầu hết các tế bào lymfocyte T trưởng thành tham gia hoạt động miễn dịch để bảọ vệ cợ thể, chúng bao gồm các loại sau:



             + Lymfocyte T bổ trợ có vai trò trong điều chỉnh miễn dịch, loại tế bào này chiếm nhiều nhất trong các loại tế bào tham gia hệ thống miễn dịch tế bào



Tác dụng hoạt hoá một số protein trung gian được gọi là các yếu tố lymphokin, yếu tố này là những chất vô cùng quan trọng trong hệ thống miễn dịch tế bào. Các yếu tố này bao gồm: interleukin 2, 3, 4, 5, 6, 7 và được viết là IL-2, IL-3, IL4, IL-5, IL-6. IL-7. Các chất này có chức năng sau:



      *Kích thích sự tăng trưởng và tăng sinh tế bào lymfocyte T gây độc và lymfocyte T trấn áp, trong đó đặc biệt là vai trò của IL-2 có tác dụng mạnh nhất.



       *Kích thích sự tăng trưởng, tăng sinh và biệt hoá lymfocyte T thành tế bào sinh kháng thể, ngoài ra chúng còn kích thích các lymfocyte B tăng sinh kháng thể. Trong đó đặc biệt là vai trò của IL-4, IL-5 và IL-6 có tác dụng mạnh lên hệ lymphocyte B do đó chúng còn được gọi là yếu tố tăng trưởng lymfocyte B.



      *Hoạt hoá hệ thống mono đại thực bào. Dưới tác dụng của lymfokin, hệ thống mono đại thực bào được tập trung nhiều mô tổn thương và làm tăng hiệu quả của quá trình thực bào.



      *Điều hoà ngược với lymfocyte T bổ trợ. Một số lymfokin đặc biệt là IL-2 có tác  dụng điều hoà ngược dương tính với lymfocyte T bổ trợ làm tăng hoạt hoá hệ thống miễn dịch để chống lại tác nhân xâm nhập.



           + Lymfocyte T gây độc tế bào. Đây là những lymfocyte T có gắn kháng thể trực tiếp  trên bề mặt tế bào, chúng đến tiếp xúc trực tiếp với tế bào lạ như virut, vi khuẩn, tế bào ung thư, tế bào ghép... các kháng thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào bạch cầu gắn trực tiếp vào tế bào kháng nguyên sau đó chúng tiết ra một số chất phân huỷ, chất gây độc vào tế bào lạ làm cho tế bào lạ phồng to ra và bị phá huỷ. Sau khi phá huỷ tế bào, lymfocyte T gây độc lại tách ra và đến tiếp xúc với tế bào lạ khác để tiêu diệt chúng. Kết quả là mỗi tế bào lymfocyte T gây độc có khả năng tiêu diệt nhiều tế bào kháng nguyên.



          + Lymfocyte T trấn áp là những tế bào có chức năng ức chế lymfocyte T gây độc  và lymfocyte T bổ trợ do đó chúng điểu hòa được hoạt động của các loại tế bào trong hệ thống miễn dịch tế bào mà không gây ra hiện tượng miễn dịch quá mẫn gây hại cho cơ thể.



Quá trình điều hoà theo cơ chế điều hoà ngược như sau: Lymfocyte T bổ trợ hoạt động sẽ hoạt hoá lymfocyte T trấn áp, khi lymfocyte T bổ trợ càng tăng nhiều thì phản ứng miễn dịch cũng càng tăng cao đồng thời làm cho số lượng và mức hoạt động của lymfocyte T trấn áp tăng lên rất nhiều. Khi lymfocyte T trấn áp tăng lên rất nhiều chúng tác động ngược trở lại (có tác dụng ức chế) làm cho hoạt động của lymfocyte T bổ trợ giảm xuống do đó phản ứng miễn dịch cũng giảm theo nhờ đó có thể duy trì được phản ứng miễn dịch xẩy ra ở mức độ bình thường.

Nguồn tham khảo: 
Đại Học Y Thái Bình
- SPECIFIC PROCEDURES lúc 26/05/2014 - 16:38
- Analgesia lúc 26/05/2014 - 16:38
- Psychiatric Conditions lúc 26/05/2014 - 16:38
- COMMON MEDICAL COMPLAINTS lúc 26/05/2014 - 09:14
- ENVIRONMENTAL EMERGENCIES lúc 26/05/2014 - 09:12
- MEDICAL EMERGENCIES lúc 26/05/2014 - 09:11
- TRAUMA EMERGENCIES lúc 26/05/2014 - 09:09
- Anaphylaxis lúc 24/05/2014 - 20:16
- Termination of Resuscitation lúc 24/05/2014 - 19:45
- 9. REFERENCES lúc 24/05/2014 - 19:32
- Dental Complaints lúc 24/05/2014 - 19:28
- Otitis Media lúc 24/05/2014 - 19:27
- Epistaxis lúc 24/05/2014 - 19:27